今日，百济神州正式宣布，公司自主研发的新一代BTK抑制剂百悦泽®（泽布替尼胶囊）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者、既往接受过至少一项疗法的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
据悉，百悦泽®为国内首个上市的国产BTK抑制剂。早在2019年11月，百悦泽®（泽布替尼胶囊）已获得FDA批准，用于治疗经治一次的套细胞淋巴瘤患者，成为中国史上首个在美获批的本土研发抗癌新药。
截至目前，全球范围内共有4款BTK抑制剂获批上市，分别是强生和艾伯维联合开发的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼，以及日本小野制药的Velexbru（tirabrutinib）。此前，仅有伊布替尼在内地获批，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），以及套细胞淋巴瘤（MCL）患者，这也是百悦泽®此次获批的适应症。
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淋巴瘤患者的新希望
淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的统称，是我国常见的十大恶性肿瘤之一，也是我国和全球范围内发病率增速最快的恶性肿瘤之一。
根据流行病学统计，在我国每年新发约88,200例淋巴瘤患者中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占所有淋巴瘤的91%，包括66%的B细胞非霍奇金淋巴瘤。其中，套细胞淋巴瘤（MCL）在所有B细胞非霍奇金淋巴瘤中约占5%，而慢性淋巴细胞淋巴瘤（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）约占所有B细胞非霍奇金淋巴瘤的6.4%。
百悦泽®是一款新型强效BTK抑制剂，经过分子结构的优化，能够对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制。在一系列临床试验中，其在MCL、CLL等多种B细胞淋巴瘤中显示了良好的疗效与安全性。此次百悦泽®在中国本土获得两项适应症的同时批准，主要是基于两项关键性临床研究的数据：
其一，中国的关键性2期多中心临床试验BGB-3111-206研究的数据显示，百悦泽®单药治疗R/R MCL的总缓解率ORR达84%，完全缓解率达69%。
其二，针对R/R CLL/SLL的中国关键性2期多中心临床试验BGB-3111-205研究中，百悦泽®治疗的总缓解率达到62.6%，完全缓解率达3.3%，部分缓解率达59.3%，另外有另有22.0%的患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解。
新一代BTK抑制剂“诞生记”
从实验室立项到如今成功在中美两地上市，百悦泽®的研发跨越了8年历程。
据介绍，百悦泽®诞生于百济神州位于北京昌平的研发中心。2012年6月，研究团队正式对BTK开发项目立项，经过一系列筛选与测试，最终在500多个化合物中，选定了最终候选分子，为其编号BGB-3111，意为百济神州成立后做出的第3111个化合物。
百悦泽®（泽布替尼胶囊）的主要发明人之一、百济神州化学研发负责人王志伟博士介绍，“最初立项时，我们就是要做一个选择性高、对靶点抑制非常专一的化合物。我们通过优化药物的分子结构，希望将BTK靶点的特异性结合率达到最大化，并最大程度减少脱靶现象，以降低不良反应的发生率，帮助患者在临床中得到更好的疗效和安全性。”
2013年4月，百济神州递交了专利申请。这是一项始自中国专利局的全球专利，也让百悦泽®成为中国本土研发抗癌新药。2014年，百悦泽®（泽布替尼胶囊）在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，完成了全球第一例患者给药。
截至目前，百悦泽®在全球启动的临床试验累计近25项，临床试验覆盖超过20个国家，500多位国际临床专家参与或主持了其相关的临床试验，其中，来自中国的临床专家超过70位。在全球范围内，共有超过1700位患者接受了泽布替尼胶囊的治疗。
目前，百济神州正在全球范围对百悦泽®开展16项临床研究，包括9项注册性或有望实现注册的临床试验。同时，百悦泽®正在针对华氏巨球蛋白血症（WM）、CLL进行2项对比伊布替尼的全球临床3期头对头研究，是我国首个与外资药企研发产品开展直接头对头研究的本土新药。
掘金本土BTK抑制剂市场
百悦泽®（泽布替尼胶囊）对百济神州的重要性不言而喻。
公开信息显示，公司今年一季度总收入为5205.9万美元，较上年同期的7783.3万美元下降33.11%。与此同时，公司净亏损3.64亿美元，较上年同期的净亏损1.68亿美元，增长116.67%。百济神州在公告中称，季度收入减少的原因之一为与新基公司关于百PD-1产品泽安合作协议终止后合作收入同比减少2041万美元。
而随着百悦泽®（泽布替尼胶囊）在国内获批上市，百济神州有望收获一个新的业绩增长点。
从伊布替尼来看（已在内地获批，用于治疗CLL/SLL，以及MCL患者），这款药物在2018年进入国家医保，经抗癌药谈判后，2019年上半年采购量达到了2018年全年采购量的18倍；另外，2019年伊布替尼全球总计销售额为80.85亿美元，较同期增长30.30%，挺进全球畅销药TOP5行列。阿卡替尼2019年的全球销售额也达到1.64亿美元，较同期增长 164.5%，市场潜力巨大。
而国盛证券研报预测，国内BTK抑制剂市场有望在2024年突破10亿美元，在10年内达到16亿美元。
BTK抑制剂的良好前景也吸引了包括默沙东、百时美施贵宝、罗氏等海外药企巨头，以及国内药企浙江导明、赛林泰、艾森医药、恒瑞医药、诺诚健华等公司的追逐，上述企业诸多产品已经进入临床试验阶段。
据悉，继中国和美国之后，百悦泽®近期也在以色列递交了新药上市申请，并已得到受理。根据此前公布的计划，公司今年还将与欧洲药品管理局（EMA）展开沟通，加快推进百悦泽®全球范围的上市进程。
参考文献
[1] Chen W, Zheng R , Baade P D , et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2):115-132.
[2] 李小秋, 等. 《诊断学理论与实践》. 2012年第11卷第2期，第111-115页.
